發稿日期:111年12月13日
生命科學研究發展處 聯絡人:張友琪副研究員 電話:(02)2737-7544
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國科會長期深耕基礎研究,支持國內研究人員進行各項科學研究,補助優質團隊追求學術卓越,在生命科學領域探索生命奧秘、找尋疾病形成原因與診斷治療策略,進而創造科技突破造福人群。本次成果即是在國科會尖端科學研究計畫長期支持下,由臺北醫學大學醫學科技學院院長/講座教授暨國家衛生研究院特聘研究員裘正健博士組成跨領域團隊,對於血流力學是如何調控血管病生理乃至於動脈硬化症形成的分子機制解密,首次成功發現動脈硬化症重要的診斷與治療新穎分子標靶。這項傑出研究成果於今年11月榮登國際頂尖期刊《歐洲心臟雜誌》(European Heart Journal),受到國際高度矚目,成為臺灣在國際上極具特色且領先的科研領域。
心血管疾病是國人及全球死亡的頭號殺手,而動脈粥狀硬化則是誘發心血管疾病的重要危險因子。臨床醫學證據顯示,動脈粥狀硬化好發於血管彎曲或分歧處附近,而此區域的血液流動特別複雜,其所產生的擾流(disturbed flow)與剪力(shear stress),被認為是參與調節血管壁發炎與動脈硬化形成的重要因子。雖然經過四十多年的研究歷程,科學家對於心血管系統的力學環境,是如何調控心血管病生理乃至於動脈粥狀硬化症的形成,仍所知甚少。
裘正健教授所率領的「血管分子生物工程」研究團隊利用前瞻最新的跨領域技術,提出創新設計,結合了新穎的實驗豬及轉殖基因鼠模型、體外流動室模型、大規模磷酸化蛋白質體學,以及冠狀動脈疾病患者的臨床標本,首次開發出極重要的心血管疾病動脈粥狀硬化症的診斷與治療新分子標靶—紐蛋白(vinculin)。紐蛋白是一種細胞骨架蛋白兼粘著斑組成蛋白,它的絲氨酸(serine)721位置在動脈粥狀硬化易感區域的血管內皮中,會被紊亂的血液擾流及剪力高度磷酸化。這種擾流所引起的紐蛋白絲氨酸721磷酸化是由G蛋白偶聯受體激酶2 (GRK2) 所介導,進而誘導紐蛋白使其成為具有閉合構象的無活性形式,造成血管內皮VE-鈣粘蛋白(VE-cadherin)連接的破壞,從而增加血管內皮通透性和病灶內巨噬細胞的浸潤,最後導致動脈粥狀硬化症的形成。在動脈粥狀硬化小鼠模型中產生血管內皮特異性過度表達非磷酸化紐蛋白突變體的新型轉殖基因鼠證實了紐蛋白絲氨酸721磷酸化在促進動脈粥狀硬化中的關鍵作用。研究團隊更進一步針對冠狀動脈疾病患者的臨床標本進行分析,結果顯示血管內皮紐蛋白絲氨酸721磷酸化是動脈粥狀硬化進展的關鍵臨床病理生物標誌物,而血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水平亦是診斷冠狀動脈疾病進程極有價值的生物標誌物。此外,他汀類藥物(statin)治療可降低冠狀動脈疾病患者血清中紐蛋白絲氨酸721的磷酸化水平。
研究團隊與國內外知名大學及研究機構,包含中央研究院、臺灣大學、三軍總醫院、中國醫藥大學,以及美國加州大學聖地牙哥分校生物工程學系與醫學工程研究所均有長期合作,本次科研成果亦為與這些國內外研究機構及醫院長期合作的成果展現。這項創新的科研發現血管內皮及血清中紐蛋白絲氨酸721位置的磷酸化水平是臨床評估和治療早期動脈粥狀硬化的極重要關鍵分子靶點,將有助於開發心血管疾病相關的創新診斷方法治療藥物。
陳儀莊副主委(左)及裘正健講座教授